- 26,097
- 46
- 8 Ноя 2022
Как скрытый переключатель пола сломал привычную генетику.
Иногда судьбу эмбриона меняет не крупная перестройка генома, а почти незаметная правка в одном коротком участке ДНК. Исследователи показали , что у мышиных эмбрионов женского пола одна-единственная замена в важной регуляторной области может запустить развитие мужских половых органов.
В норме у мышиных эмбрионов с двумя X-хромосомами формируются яичники. Такой путь сохраняется потому, что ген Sox9 остаётся подавленным. Для эмбрионов с набором XY картина другая: Sox9 включается и запускает развитие семенников. Именно вокруг управления этим геном и строится значительная часть механизма определения пола .
Основную роль здесь играет не участок, кодирующий белок, а так называемая некодирующая область ДНК . Такие фрагменты не служат инструкцией для сборки белков, но могут управлять активностью других генов, включая критически важные. В случае с Sox9 речь идёт об участке Enh13. Ранее уже было известно, что у самцов мышей удаление Enh13 ломает обычный мужской сценарий развития, и эмбрионы с XY-хромосомами начинают формировать женские половые органы. До сих пор, однако, не было понятно, может ли вмешательство в тот же участок так же сильно повлиять на эмбрионы с XX-хромосомами.
Группа Ницан Гонен из Университета Бар-Илан показала, что может. Исследователи изменили обе копии Enh13 у мышиных эмбрионов женского пола и увидели совсем не тот результат, который ожидали от XX-набора хромосом. Вместо обычного женского пути развития у таких эмбрионов формировались мужские наружные половые органы и небольшие семенники. При этом одной изменённой копии оказалось недостаточно: эмбрионы, у которых была повреждена только одна из двух копий Enh13, развивались по женскому варианту.
<!--'start_frame_cache_Zg1Ab0'--><div class="banner-detailed"><div class="banner-detailed__shell"><div class="banner-detailed__title">Добро пожаловать в то, что осталось. <span>Свободный интернет закончился</span><div class="banner-detailed__arrow"><svg viewBox="0 0 40 40" fill="none" xmlns="http://www.w3.org/2000/svg"><path d="M20.5375 34.4392L22.465 31.7392C22.5739 31.5872 22.7145 31.4607 22.8772 31.3684C23.0399 31.2762 23.2207 31.2205 23.407 31.2052C23.5934 31.1898 23.7809 31.2152 23.9564 31.2796C24.132 31.344 24.2915 31.4458 24.4237 31.578L29.6025 36.758C30.0787 37.2333 30.724 37.5002 31.3969 37.5002C32.0697 37.5002 32.715 37.2333 33.1912 36.758L36.7575 33.1917C37.2328 32.7155 37.4998 32.0702 37.4998 31.3973C37.4998 30.7245 37.2328 30.0792 36.7575 29.603L31.5775 24.4242C31.4453 24.2919 31.3435 24.1325 31.2791 23.9569C31.2147 23.7814 31.1893 23.5939 31.2047 23.4075C31.22 23.2211 31.2757 23.0404 31.368 22.8777C31.4602 22.715 31.5867 22.5743 31.7387 22.4655L34.4387 20.538C34.6405 20.3939 34.7965 20.1947 34.8878 19.9641C34.9791 19.7336 35.0018 19.4816 34.9534 19.2385C34.9049 18.9953 34.7873 18.7713 34.6146 18.5934C34.442 18.4155 34.2216 18.2912 33.98 18.2355L13.5112 13.5117L18.235 33.9805C18.2907 34.2221 18.415 34.4425 18.5929 34.6151C18.7708 34.7878 18.9948 34.9054 19.238 34.9539C19.4812 35.0023 19.7331 34.9795 19.9637 34.8882C20.1942 34.7969 20.3934 34.641 20.5375 34.4392Z" fill="#FFD98C"></path><path d="M34.0751 37.6413C33.3582 38.3389 32.3973 38.7293 31.397 38.7293C30.3966 38.7293 29.4358 38.3389 28.7189 37.6413L23.4826 32.4663L21.5539 35.165C21.2699 35.5626 20.8773 35.8698 20.423 36.0497C19.9688 36.2295 19.4723 36.2744 18.9931 36.179C18.514 36.0836 18.0726 35.8518 17.7219 35.5117C17.3713 35.1715 17.1263 34.7373 17.0164 34.2613L12.2926 13.7925C12.2447 13.5858 12.2502 13.3702 12.3086 13.1662C12.367 12.9622 12.4764 12.7764 12.6264 12.6263C12.7765 12.4763 12.9623 12.3669 13.1663 12.3085C13.3703 12.2501 13.5859 12.2446 13.7926 12.2925L34.2614 17.0175C34.7374 17.1271 35.1717 17.3719 35.512 17.7225C35.8523 18.073 36.0841 18.5144 36.1795 18.9935C36.275 19.4726 36.23 19.9691 36.0501 20.4233C35.8701 20.8775 35.5628 21.27 35.1651 21.5538L32.4614 23.54L37.6414 28.7188C38.3498 29.43 38.7476 30.393 38.7476 31.3969C38.7476 32.4008 38.3498 33.3637 37.6414 34.075L34.0751 37.6413ZM35.8751 30.4863L30.6951 25.3075C30.4344 25.047 30.2336 24.7328 30.1068 24.3868C29.9799 24.0407 29.9299 23.6712 29.9604 23.3039C29.9908 22.9366 30.101 22.5804 30.2831 22.26C30.4653 21.9396 30.7151 21.6628 31.0151 21.4488L33.6989 19.4488L15.1851 15.1763L19.5001 33.7275L19.5139 33.7113L21.4414 31.0125C21.6555 30.7124 21.9325 30.4626 22.253 30.2805C22.5735 30.0983 22.9298 29.9882 23.2972 29.9577C23.6646 29.9272 24.0342 29.9772 24.3803 30.1041C24.7264 30.231 25.0407 30.4318 25.3014 30.6925L30.4864 35.875C30.728 36.1163 31.0555 36.2518 31.397 36.2518C31.7385 36.2518 32.066 36.1163 32.3076 35.875L35.8751 32.3075C36.1161 32.0657 36.2514 31.7383 36.2514 31.3969C36.2514 31.0555 36.1161 30.728 35.8751 30.4863ZM8.14636 9.385C7.98292 9.38706 7.82069 9.35675 7.66901 9.29583C7.51733 9.2349 7.37921 9.14455 7.26261 9.03L4.58011 6.3475C4.35242 6.11175 4.22643 5.796 4.22927 5.46825C4.23212 5.1405 4.36358 4.82699 4.59534 4.59523C4.8271 4.36347 5.14062 4.23201 5.46836 4.22916C5.79611 4.22631 6.11186 4.3523 6.34761 4.58L9.03012 7.2625C9.20107 7.43787 9.31674 7.65959 9.36277 7.90013C9.4088 8.14068 9.38315 8.38944 9.28901 8.61553C9.19487 8.84162 9.03639 9.03508 8.83325 9.17188C8.63011 9.30867 8.39126 9.38278 8.14636 9.385ZM17.9726 9.03C17.7362 9.26044 17.419 9.3894 17.0889 9.3894C16.7587 9.3894 16.4416 9.26044 16.2051 9.03C15.9708 8.79559 15.8391 8.47771 15.8391 8.14625C15.8391 7.8148 15.9708 7.49691 16.2051 7.2625L18.8876 4.58C19.0029 4.46061 19.1409 4.36538 19.2934 4.29987C19.4459 4.23436 19.6099 4.19988 19.7759 4.19844C19.9418 4.197 20.1064 4.22862 20.2601 4.29147C20.4137 4.35432 20.5532 4.44714 20.6706 4.56451C20.788 4.68187 20.8808 4.82144 20.9436 4.97506C21.0065 5.12868 21.0381 5.29328 21.0367 5.45925C21.0352 5.62523 21.0008 5.78925 20.9352 5.94176C20.8697 6.09426 20.7745 6.23219 20.6551 6.3475L17.9726 9.03ZM6.34761 20.655C6.11146 20.886 5.79423 21.0154 5.46386 21.0154C5.1335 21.0154 4.81627 20.886 4.58011 20.655C4.34578 20.4206 4.21413 20.1027 4.21413 19.7713C4.21413 19.4398 4.34578 19.1219 4.58011 18.8875L7.26261 16.205C7.37792 16.0856 7.51585 15.9904 7.66836 15.9249C7.82086 15.8594 7.98489 15.8249 8.15086 15.8234C8.31684 15.822 8.48144 15.8536 8.63506 15.9165C8.78868 15.9793 8.92824 16.0721 9.04561 16.1895C9.16297 16.3069 9.25579 16.4464 9.31864 16.6001C9.38149 16.7537 9.41312 16.9183 9.41168 17.0843C9.41024 17.2502 9.37575 17.4143 9.31024 17.5668C9.24473 17.7193 9.1495 17.8572 9.03012 17.9725L6.34761 20.655ZM12.6176 7.54375C12.2861 7.54375 11.9682 7.41205 11.7337 7.17763C11.4993 6.94321 11.3676 6.62527 11.3676 6.29375V2.5C11.3676 2.16848 11.4993 1.85054 11.7337 1.61612C11.9682 1.3817 12.2861 1.25 12.6176 1.25C12.9491 1.25 13.2671 1.3817 13.5015 1.61612C13.7359 1.85054 13.8676 2.16848 13.8676 2.5V6.29375C13.8676 6.62527 13.7359 6.94321 13.5015 7.17763C13.2671 7.41205 12.9491 7.54375 12.6176 7.54375ZM2.50011 11.3675H6.29387C6.62539 11.3675 6.94333 11.4992 7.17775 11.7336C7.41217 11.968 7.54387 12.286 7.54387 12.6175C7.54387 12.949 7.41217 13.267 7.17775 13.5014C6.94333 13.7358 6.62539 13.8675 6.29387 13.8675H2.50011C2.16859 13.8675 1.85065 13.7358 1.61623 13.5014C1.38181 13.267 1.25011 12.949 1.25011 12.6175C1.25011 12.286 1.38181 11.968 1.61623 11.7336C1.85065 11.4992 2.16859 11.3675 2.50011 11.3675Z" fill="#272727"></path></svg> <!--'end_frame_cache_Zg1Ab0'--> Авторы работы предлагают объяснение, которое делает картину заметно сложнее прежней. По их мнению, Enh13 работает сразу в двух ролях. Участок не только усиливает активность Sox9, когда нужен мужской путь развития, но и помогает подавлять тот же ген в ситуации, когда должны формироваться яичники. Иначе говоря, в одном коротком фрагменте ДНК сходятся сигналы, которые толкают развитие в противоположные стороны.
Для специалистов по генетике пола такой результат особенно важен потому, что он помогает разобрать сам механизм выбора между двумя программами развития. Исследовательница Кэти Айерс из Мельбурна называет работу первой, где удалось настолько ясно раскрыть, за счёт чего эмбрион идёт либо по пути формирования яичников, либо по пути формирования семенников.
Практический смысл у работы тоже вполне очевидный. Область, аналогичная Enh13, важна и для человека. При нарушениях полового развития примерно в половине случаев врачи до сих пор не могут дать генетический диагноз. Одна из причин проста: стандартный поиск мутаций долгое время был сосредоточен в основном на кодирующих участках генома, то есть там, где находятся инструкции для белков. Некодирующие зоны часто оставались в стороне, хотя именно они могут управлять включением и выключением критически важных генов. Новые данные подсказывают, что мелкие изменения в участке вроде Enh13 тоже стоит искать у людей с подобными нарушениями.
История открытия развивалась постепенно. Несколько лет назад та же группа уже участвовала в работе, которая связала Enh13 с определением пола. В 2018 году исследователи показали, что удаление этого энхансера у XY-мышей приводит к развитию женских органов. Затем, в 2024 году, команда пошла точнее и удалила не весь участок целиком, а отдельные его части, к которым прикрепляются транскрипционные факторы . Речь идёт о белках, которые регулируют активность генов и по сути решают, когда ген должен работать, а когда оставаться выключённым. Даже такое более тонкое вмешательство вновь приводило к смене полового пути у XY-эмбрионов.
Новая работа оказалась ещё интереснее, потому что масштаб вмешательства стал почти микроскопическим. Исследователи убрали всего три нуклеотида в одном из сайтов связывания, и результат снова оказался тем же. Более того, сработало даже добавление одного-единственного нуклеотида. Для генетики подобный эффект выглядит особенно наглядно: речь уже не о крупной перестройке важной зоны, а о минимальном редактировании, которое тем не менее меняет развитие целого органа.
Сами авторы сначала не поверили, что настолько маленькая правка может сработать. Когда аспирант впервые заметил, что часть самок развила мужские органы, Ницан Гонен решила, что произошла ошибка. Команда повторила наблюдение на другом помёте и убедилась, что результат воспроизводится. После этого исследователи проверили, что происходит с гонадами эмбрионов на более ранней стадии развития.
У XX-эмбрионов, которые получили две копии мутации, будь то удаление трёх нуклеотидов или добавление одного, в гонадах одновременно появлялись и ткани яичника, и ткани семенника. То есть организм не просто полностью переключался из одного режима в другой, а входил в смешанное состояние. У мышей, которые несли только одну мутантную копию, половые органы развивались нормально.
Такой результат хорошо показывает, насколько чувствительной может быть регуляция в некодирующей части генома . Иногда решающее значение имеет не большой дефект, а крошечный сдвиг в участке, который управляет чужой активностью. Эволюционный генетик Клэр Холлели отмечает, что работа наглядно показывает влияние даже очень малых изменений в некодирующих областях ДНК на развитие половых органов.
Есть и ещё один важный вывод. Энхансерные участки часто сохраняются у разных видов на протяжении эволюции. Если Enh13 и похожие элементы действительно устроены по схожим принципам у разных животных, результаты на мышах могут оказаться полезными не только для медицины человека, но и для более широкого понимания того, как вообще в природе регулируется половое развитие.
Работа не означает, что учёные нашли универсальный ответ на все вопросы о формировании пола. Зато теперь стало намного яснее, насколько тонко устроен этот выбор и как много решает маленький фрагмент ДНК, который сам по себе не кодирует ни одного белка. Следующий логичный шаг уже виден: искать похожие микромутации в некодирующих участках человеческого генома и проверять, не скрывается ли там часть пока неразгаданных причин нарушений полового развития.
Иногда судьбу эмбриона меняет не крупная перестройка генома, а почти незаметная правка в одном коротком участке ДНК. Исследователи показали , что у мышиных эмбрионов женского пола одна-единственная замена в важной регуляторной области может запустить развитие мужских половых органов.
В норме у мышиных эмбрионов с двумя X-хромосомами формируются яичники. Такой путь сохраняется потому, что ген Sox9 остаётся подавленным. Для эмбрионов с набором XY картина другая: Sox9 включается и запускает развитие семенников. Именно вокруг управления этим геном и строится значительная часть механизма определения пола .
Основную роль здесь играет не участок, кодирующий белок, а так называемая некодирующая область ДНК . Такие фрагменты не служат инструкцией для сборки белков, но могут управлять активностью других генов, включая критически важные. В случае с Sox9 речь идёт об участке Enh13. Ранее уже было известно, что у самцов мышей удаление Enh13 ломает обычный мужской сценарий развития, и эмбрионы с XY-хромосомами начинают формировать женские половые органы. До сих пор, однако, не было понятно, может ли вмешательство в тот же участок так же сильно повлиять на эмбрионы с XX-хромосомами.
Группа Ницан Гонен из Университета Бар-Илан показала, что может. Исследователи изменили обе копии Enh13 у мышиных эмбрионов женского пола и увидели совсем не тот результат, который ожидали от XX-набора хромосом. Вместо обычного женского пути развития у таких эмбрионов формировались мужские наружные половые органы и небольшие семенники. При этом одной изменённой копии оказалось недостаточно: эмбрионы, у которых была повреждена только одна из двух копий Enh13, развивались по женскому варианту.
<!--'start_frame_cache_Zg1Ab0'--><div class="banner-detailed"><div class="banner-detailed__shell"><div class="banner-detailed__title">Добро пожаловать в то, что осталось. <span>Свободный интернет закончился</span><div class="banner-detailed__arrow"><svg viewBox="0 0 40 40" fill="none" xmlns="http://www.w3.org/2000/svg"><path d="M20.5375 34.4392L22.465 31.7392C22.5739 31.5872 22.7145 31.4607 22.8772 31.3684C23.0399 31.2762 23.2207 31.2205 23.407 31.2052C23.5934 31.1898 23.7809 31.2152 23.9564 31.2796C24.132 31.344 24.2915 31.4458 24.4237 31.578L29.6025 36.758C30.0787 37.2333 30.724 37.5002 31.3969 37.5002C32.0697 37.5002 32.715 37.2333 33.1912 36.758L36.7575 33.1917C37.2328 32.7155 37.4998 32.0702 37.4998 31.3973C37.4998 30.7245 37.2328 30.0792 36.7575 29.603L31.5775 24.4242C31.4453 24.2919 31.3435 24.1325 31.2791 23.9569C31.2147 23.7814 31.1893 23.5939 31.2047 23.4075C31.22 23.2211 31.2757 23.0404 31.368 22.8777C31.4602 22.715 31.5867 22.5743 31.7387 22.4655L34.4387 20.538C34.6405 20.3939 34.7965 20.1947 34.8878 19.9641C34.9791 19.7336 35.0018 19.4816 34.9534 19.2385C34.9049 18.9953 34.7873 18.7713 34.6146 18.5934C34.442 18.4155 34.2216 18.2912 33.98 18.2355L13.5112 13.5117L18.235 33.9805C18.2907 34.2221 18.415 34.4425 18.5929 34.6151C18.7708 34.7878 18.9948 34.9054 19.238 34.9539C19.4812 35.0023 19.7331 34.9795 19.9637 34.8882C20.1942 34.7969 20.3934 34.641 20.5375 34.4392Z" fill="#FFD98C"></path><path d="M34.0751 37.6413C33.3582 38.3389 32.3973 38.7293 31.397 38.7293C30.3966 38.7293 29.4358 38.3389 28.7189 37.6413L23.4826 32.4663L21.5539 35.165C21.2699 35.5626 20.8773 35.8698 20.423 36.0497C19.9688 36.2295 19.4723 36.2744 18.9931 36.179C18.514 36.0836 18.0726 35.8518 17.7219 35.5117C17.3713 35.1715 17.1263 34.7373 17.0164 34.2613L12.2926 13.7925C12.2447 13.5858 12.2502 13.3702 12.3086 13.1662C12.367 12.9622 12.4764 12.7764 12.6264 12.6263C12.7765 12.4763 12.9623 12.3669 13.1663 12.3085C13.3703 12.2501 13.5859 12.2446 13.7926 12.2925L34.2614 17.0175C34.7374 17.1271 35.1717 17.3719 35.512 17.7225C35.8523 18.073 36.0841 18.5144 36.1795 18.9935C36.275 19.4726 36.23 19.9691 36.0501 20.4233C35.8701 20.8775 35.5628 21.27 35.1651 21.5538L32.4614 23.54L37.6414 28.7188C38.3498 29.43 38.7476 30.393 38.7476 31.3969C38.7476 32.4008 38.3498 33.3637 37.6414 34.075L34.0751 37.6413ZM35.8751 30.4863L30.6951 25.3075C30.4344 25.047 30.2336 24.7328 30.1068 24.3868C29.9799 24.0407 29.9299 23.6712 29.9604 23.3039C29.9908 22.9366 30.101 22.5804 30.2831 22.26C30.4653 21.9396 30.7151 21.6628 31.0151 21.4488L33.6989 19.4488L15.1851 15.1763L19.5001 33.7275L19.5139 33.7113L21.4414 31.0125C21.6555 30.7124 21.9325 30.4626 22.253 30.2805C22.5735 30.0983 22.9298 29.9882 23.2972 29.9577C23.6646 29.9272 24.0342 29.9772 24.3803 30.1041C24.7264 30.231 25.0407 30.4318 25.3014 30.6925L30.4864 35.875C30.728 36.1163 31.0555 36.2518 31.397 36.2518C31.7385 36.2518 32.066 36.1163 32.3076 35.875L35.8751 32.3075C36.1161 32.0657 36.2514 31.7383 36.2514 31.3969C36.2514 31.0555 36.1161 30.728 35.8751 30.4863ZM8.14636 9.385C7.98292 9.38706 7.82069 9.35675 7.66901 9.29583C7.51733 9.2349 7.37921 9.14455 7.26261 9.03L4.58011 6.3475C4.35242 6.11175 4.22643 5.796 4.22927 5.46825C4.23212 5.1405 4.36358 4.82699 4.59534 4.59523C4.8271 4.36347 5.14062 4.23201 5.46836 4.22916C5.79611 4.22631 6.11186 4.3523 6.34761 4.58L9.03012 7.2625C9.20107 7.43787 9.31674 7.65959 9.36277 7.90013C9.4088 8.14068 9.38315 8.38944 9.28901 8.61553C9.19487 8.84162 9.03639 9.03508 8.83325 9.17188C8.63011 9.30867 8.39126 9.38278 8.14636 9.385ZM17.9726 9.03C17.7362 9.26044 17.419 9.3894 17.0889 9.3894C16.7587 9.3894 16.4416 9.26044 16.2051 9.03C15.9708 8.79559 15.8391 8.47771 15.8391 8.14625C15.8391 7.8148 15.9708 7.49691 16.2051 7.2625L18.8876 4.58C19.0029 4.46061 19.1409 4.36538 19.2934 4.29987C19.4459 4.23436 19.6099 4.19988 19.7759 4.19844C19.9418 4.197 20.1064 4.22862 20.2601 4.29147C20.4137 4.35432 20.5532 4.44714 20.6706 4.56451C20.788 4.68187 20.8808 4.82144 20.9436 4.97506C21.0065 5.12868 21.0381 5.29328 21.0367 5.45925C21.0352 5.62523 21.0008 5.78925 20.9352 5.94176C20.8697 6.09426 20.7745 6.23219 20.6551 6.3475L17.9726 9.03ZM6.34761 20.655C6.11146 20.886 5.79423 21.0154 5.46386 21.0154C5.1335 21.0154 4.81627 20.886 4.58011 20.655C4.34578 20.4206 4.21413 20.1027 4.21413 19.7713C4.21413 19.4398 4.34578 19.1219 4.58011 18.8875L7.26261 16.205C7.37792 16.0856 7.51585 15.9904 7.66836 15.9249C7.82086 15.8594 7.98489 15.8249 8.15086 15.8234C8.31684 15.822 8.48144 15.8536 8.63506 15.9165C8.78868 15.9793 8.92824 16.0721 9.04561 16.1895C9.16297 16.3069 9.25579 16.4464 9.31864 16.6001C9.38149 16.7537 9.41312 16.9183 9.41168 17.0843C9.41024 17.2502 9.37575 17.4143 9.31024 17.5668C9.24473 17.7193 9.1495 17.8572 9.03012 17.9725L6.34761 20.655ZM12.6176 7.54375C12.2861 7.54375 11.9682 7.41205 11.7337 7.17763C11.4993 6.94321 11.3676 6.62527 11.3676 6.29375V2.5C11.3676 2.16848 11.4993 1.85054 11.7337 1.61612C11.9682 1.3817 12.2861 1.25 12.6176 1.25C12.9491 1.25 13.2671 1.3817 13.5015 1.61612C13.7359 1.85054 13.8676 2.16848 13.8676 2.5V6.29375C13.8676 6.62527 13.7359 6.94321 13.5015 7.17763C13.2671 7.41205 12.9491 7.54375 12.6176 7.54375ZM2.50011 11.3675H6.29387C6.62539 11.3675 6.94333 11.4992 7.17775 11.7336C7.41217 11.968 7.54387 12.286 7.54387 12.6175C7.54387 12.949 7.41217 13.267 7.17775 13.5014C6.94333 13.7358 6.62539 13.8675 6.29387 13.8675H2.50011C2.16859 13.8675 1.85065 13.7358 1.61623 13.5014C1.38181 13.267 1.25011 12.949 1.25011 12.6175C1.25011 12.286 1.38181 11.968 1.61623 11.7336C1.85065 11.4992 2.16859 11.3675 2.50011 11.3675Z" fill="#272727"></path></svg> <!--'end_frame_cache_Zg1Ab0'--> Авторы работы предлагают объяснение, которое делает картину заметно сложнее прежней. По их мнению, Enh13 работает сразу в двух ролях. Участок не только усиливает активность Sox9, когда нужен мужской путь развития, но и помогает подавлять тот же ген в ситуации, когда должны формироваться яичники. Иначе говоря, в одном коротком фрагменте ДНК сходятся сигналы, которые толкают развитие в противоположные стороны.
Для специалистов по генетике пола такой результат особенно важен потому, что он помогает разобрать сам механизм выбора между двумя программами развития. Исследовательница Кэти Айерс из Мельбурна называет работу первой, где удалось настолько ясно раскрыть, за счёт чего эмбрион идёт либо по пути формирования яичников, либо по пути формирования семенников.
Практический смысл у работы тоже вполне очевидный. Область, аналогичная Enh13, важна и для человека. При нарушениях полового развития примерно в половине случаев врачи до сих пор не могут дать генетический диагноз. Одна из причин проста: стандартный поиск мутаций долгое время был сосредоточен в основном на кодирующих участках генома, то есть там, где находятся инструкции для белков. Некодирующие зоны часто оставались в стороне, хотя именно они могут управлять включением и выключением критически важных генов. Новые данные подсказывают, что мелкие изменения в участке вроде Enh13 тоже стоит искать у людей с подобными нарушениями.
История открытия развивалась постепенно. Несколько лет назад та же группа уже участвовала в работе, которая связала Enh13 с определением пола. В 2018 году исследователи показали, что удаление этого энхансера у XY-мышей приводит к развитию женских органов. Затем, в 2024 году, команда пошла точнее и удалила не весь участок целиком, а отдельные его части, к которым прикрепляются транскрипционные факторы . Речь идёт о белках, которые регулируют активность генов и по сути решают, когда ген должен работать, а когда оставаться выключённым. Даже такое более тонкое вмешательство вновь приводило к смене полового пути у XY-эмбрионов.
Новая работа оказалась ещё интереснее, потому что масштаб вмешательства стал почти микроскопическим. Исследователи убрали всего три нуклеотида в одном из сайтов связывания, и результат снова оказался тем же. Более того, сработало даже добавление одного-единственного нуклеотида. Для генетики подобный эффект выглядит особенно наглядно: речь уже не о крупной перестройке важной зоны, а о минимальном редактировании, которое тем не менее меняет развитие целого органа.
Сами авторы сначала не поверили, что настолько маленькая правка может сработать. Когда аспирант впервые заметил, что часть самок развила мужские органы, Ницан Гонен решила, что произошла ошибка. Команда повторила наблюдение на другом помёте и убедилась, что результат воспроизводится. После этого исследователи проверили, что происходит с гонадами эмбрионов на более ранней стадии развития.
У XX-эмбрионов, которые получили две копии мутации, будь то удаление трёх нуклеотидов или добавление одного, в гонадах одновременно появлялись и ткани яичника, и ткани семенника. То есть организм не просто полностью переключался из одного режима в другой, а входил в смешанное состояние. У мышей, которые несли только одну мутантную копию, половые органы развивались нормально.
Такой результат хорошо показывает, насколько чувствительной может быть регуляция в некодирующей части генома . Иногда решающее значение имеет не большой дефект, а крошечный сдвиг в участке, который управляет чужой активностью. Эволюционный генетик Клэр Холлели отмечает, что работа наглядно показывает влияние даже очень малых изменений в некодирующих областях ДНК на развитие половых органов.
Есть и ещё один важный вывод. Энхансерные участки часто сохраняются у разных видов на протяжении эволюции. Если Enh13 и похожие элементы действительно устроены по схожим принципам у разных животных, результаты на мышах могут оказаться полезными не только для медицины человека, но и для более широкого понимания того, как вообще в природе регулируется половое развитие.
Работа не означает, что учёные нашли универсальный ответ на все вопросы о формировании пола. Зато теперь стало намного яснее, насколько тонко устроен этот выбор и как много решает маленький фрагмент ДНК, который сам по себе не кодирует ни одного белка. Следующий логичный шаг уже виден: искать похожие микромутации в некодирующих участках человеческого генома и проверять, не скрывается ли там часть пока неразгаданных причин нарушений полового развития.
- Источник новости
- www.securitylab.ru
